Действие разворачивается через два года после событий, описанных в игре «Final Fantasy VII». Мир постепенно восстанавливается после предыдущих катастроф и ищет пути к новому будущему. В этот период появляются новые угрозы: болезнь, получившая название Геостигма, и три загадочных человека, которые разыскивают Дженову. Клауд и его соратники из оригинальной игры вынуждены снова объединить усилия для противодействия возникшей опасности. Сюжет сосредоточен на попытках героев понять природу Геостигмы